EB病毒感染临床应用研究进展

       EB病毒感染是儿科比较常见的病毒感染性疾病，感染时其症状轻重不一，可累及全身多个系统，引发多种疾病，主要有传染性单核细胞增多症（ＩＭ）、慢性活动性EB病毒感染（ＣＡＥ－ＢＶ）和噬血淋巴组织细胞增生症（ＨＬＨ）。很多时候能早期诊断，给临床治疗带来困难，本文就ＥＢ病毒感染相关疾病及临床检测研究进展综述如下。
         EB病毒简介。EB病毒属于疱疹病毒，γ亚科，于１９６４年在非洲儿童的霍奇金病组织培养中发现。基本结构为核样物、衣壳和包膜３个部分。 EB病毒感染可以出现典型的ＩＭ体征及其他复杂的临床表现或隐性感染。有文献报道，发展中国家儿童 EB病毒感染的高峰年龄在２～６岁，而发达国家多见于青少年，发病年龄在１０～２０岁。Ｂ淋巴细胞是其感染的主要宿主细胞，感染的Ｂ淋巴细胞可表达一系列 EB病毒特异性抗原分子，诱导机体产生免疫反应。近年发现ＥＢ病毒亦可感染上皮细胞、自然杀伤细胞等，引发相关的疾病。
       EB病毒感染相关疾病。①肿瘤性疾病　ＥＢ病毒感染与某些肿瘤的发生和发展密切相关，如Ｂｕｒｋｉｔｔ′ｓ淋巴瘤、鼻咽癌、何杰金病和成人Ｔ细胞淋巴瘤等。近年来，越来越多的学者把研究重点转移到ＥＢ病毒感染与其他肿瘤之间的相关性，１９９３年，Ｔｏｋｕｎａｇａ等将胃癌细胞内存在 EB病毒者（以 EB病毒基因组中的ＥＢＥＲ阳性为标准）定义为 EB病毒相关胃癌（ＥＢＶａＧＣ）。目前研究结果显示，约１０％的胃癌组织 EB病毒阳性，ＥＢ病毒感染在胃癌发生和发展中的作用也愈来愈受到重视。有报道 EB病毒在子宫颈癌中也有表达。有研究发现， EB病毒感染也与乳腺癌和肺癌等肿瘤发病有一定的相关性。②慢性活动性 EB病毒感染 EB病毒感染多为急性感染，可无症状或表现为ＩＭ，但是在免疫力低下的患儿，ＥＢ病毒感染后可出现慢性或复发性ＩＭ 样症状，伴随ＥＢ病毒抗体的异常改变，称为慢性活动性 ＥＢ病毒感染（ＣＡＥＢＶ）。目前 ＣＡＥ－ＢＶ可分为两大类：一类为慢性ＥＢ病毒感染（ＣＥＢＶ），即由ＥＢ病毒引起的具有持续性或复发性ＩＭ 样的临床表现，但不伴有异常升高的与 ＥＢ病毒复制抗原相关的抗体滴度，预后良好；另一类为严重ＣＡＥＢＶ（ＳＣＡＥＢＶ），具有更严重的多系统并发症和血液学异常表现，以及异常升高的 ＥＢ病毒相关抗原的抗体滴度，预后差。１９８８年Ｓｔｒａｕｓ提出了这一严重慢性ＥＢ病毒感染的诊断标准。１９９１年Ｏｋａｎｏ等也提出了相似的诊断标准，并于２００５年进行了修订。ＣＡＥＢＶ的诊断标准：（１）持续或反复发作性ＩＭ 症状，包括发热、淋巴结肿大、脾脏肿大，同时有其他系统的并发症，如血液系统、消化系统、神经系统、肺、眼、皮肤和（或）心血管系统（包括动脉瘤和血管病变）；（２）异常的抗ＥＢ病毒抗体，包括抗 ＶＣＡ 和 ＥＡ 抗 体的升 高，ＶＣＡ－ＩｇＧ≥１∶６４０和ＥＡ－ＩｇＡ≥１∶１６０，ＶＣＡ－ＩｇＡ（＋）和（或）ＥＡ－ＩｇＡ（＋），和 （或）检 测 到 受 累 组 织，包 括 外 周 血 中 ＥＢ病 毒ＤＮＡ拷贝数的增高；（３）慢性病程不能用其他疾病解释。需满足以上３条标准方能诊断ＣＡＥＢＶ。近年来，临床上ＣＡＥＢＶ报道病例逐渐增加，ＣＡＥＢＶ临床表现复杂多样，绝大多数患儿均有长期持续或间断发热，伴有肝功能异常和肝脾淋巴结肿大，特别是ＳＣＡＥＢＶ伴有各系统严重并发症，其治疗困难，预后差，病死率高。诊断时年龄越大、血液系统的改变越严重、外周血ＥＢ病毒ＤＮＡ载量水平越高、发病至确诊的时间越长，预后越差。如有慢性或复发性ＩＭ 样症状持续至少６个月以上，伴有抗 ＥＢ病毒抗体的特征性改变，且不能用其他相关遗传性、免疫性异常以及任何最近可能的感染来解释时应考率ＣＡＥＢＶ。③其他相关疾病　大量研究提示，ＥＢ病毒病毒感染与类风湿关节炎之间存在诸多联系。 EB病毒蛋白和类风湿关节炎特异性蛋白间存在一些抗原序列相似性。有报道滑膜中存在ＥＢＶ　ＤＮＡ的个体中患类风湿关节炎的风险增加。近年来， EB病毒感染与妊娠相关的报道也越来越多，孕妇感染 EB病毒后也会发生流产、早产、胎死宫内、胎儿畸形及新生儿感染等情况。 EB病毒妊娠期再次激活可导致孕期缩短，出现出生儿体质量降低、身长缩短和头颈周径缩短现象。
      实验室检测 EB病毒实验室检测的方法主要有：嗜异性凝集试验、病毒培养分离法、聚合酶链反应、病毒荧光检测、血清学抗体检测等，各种试验方法由于其检测特异性、灵敏度及检测条件等不同各有优缺点。快速、简便和特异的实验室检查方法对 EB病毒感染的诊断具有重要意义。血清学抗体检测灵敏度高，特异性强，适合批量检测，早期诊断，且能够区分新近感染和既往感染等感染类型，有助于疾病的诊断和鉴别诊断。 EB病毒感染人体后，针对不同的抗原分子，机体会产生不同的抗体，且 在 发 病 急 性 期 增 高。主 要 有：（１）衣 壳 抗 原（ＶＣＡ）。ＶＣＡ－ＩｇＭ 抗体是新近 ＥＢ病毒感染的标志，ＶＣＡ－ＩｇＧ出现后可持续多年甚至终生，因此不能区别新近感染与既往感染；低亲和力 ＶＣＡ－ＩｇＧ，提示急性期感染。（２）早期抗原（ＥＡ）。ＥＡ是 ＥＢＶ进入增殖性周期初期形成的一种抗原，ＥＡ－ＩｇＧ抗体是近期感染或ＥＢ病毒活跃增殖的标志。（３）核心抗原（ＥＢＮＡ）。ＥＢＮＡ－ＩｇＧ于发病后３～４周出现，持续终生，是既往感染的标志。（４）膜抗原（ＭＡ）。ＭＡ是中和性抗原，可 以 产 生 相 应 的 中 和 抗 体。（５）淋 巴 细 胞 决 定 膜 抗 原（ＬＹＤＭＡ）。ＬＹＤＭＡ 是补体结合抗体，也是既往感染的标志。由于人群中 EB病毒感染率达到９０％，因此判断ＥＢ病毒感染时期则显得更为重要。目前研究推荐使用多种抗体联合检测的方法。
       展望 EB病毒感染率高，传播范围广，且多为隐性感染，临床症状多种多样，因此给临床诊断和治疗带来诸多困难。现研究报道显示， EB病毒感染与多种肿瘤疾病、血液病、自身免疫性疾病、妊娠密切相关。 EB病毒实验室检测在临床诊断中具有重要意义。 EB病毒感染血清学检测对上呼吸道感染病例早期进行病因诊断及合理治疗有重要意义。妊娠期筛查 EB病毒可减少异常妊娠发病率。 EB病毒实验室检测将对临床的诊断和治疗发挥越来越重要的作用。